472

VYHLÁŠKA
Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství
ze dne 8. prosince 2000,
kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv






      Ministerstvo zdravotnictví a Ministerstvo zemědělství stanoví podle § 75 odst. 2 písm. b) zákona č. 79/1997 Sb., o léčivech a o změnách a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění zákona č. 149/ /2000 Sb., (dále jen ,,zákon"):


ČÁST PRVNÍ

SPOLEČNÁ USTANOVENÍ

§ 1

Úvodní ustanovení

      (1)  Pro účely této vyhlášky se rozumí

a)

zahájením provádění klinického hodnocení humánního léčiva okamžik, kdy první subjekt hodnocení (§ 33 odst. 1 a 4 zákona) či jeho zákonný zástupce podepíše informovaný souhlas s účastí v daném klinickém hodnocení v České republice,

b)

zahájením provádění klinického hodnocení veterinárního léčiva okamžik, kdy klinické hodnocení bylo povoleno Ústavem pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv,

c)

ukončením klinického hodnocení léčiva okamžik, kdy ve vztahu k subjektům hodnocení je proveden v České republice poslední úkon stanovený protokolem klinického hodnocení; za takový úkon se však nepovažuje následné sledování subjektu hodnocení,

d)

hodnocenými léčivy takové léčivé látky, léčivé přípravky či přípravky získané technologickým zpracováním pomocných látek (placebo), které jsou hodnoceny nebo používány jako srovnávací při klinickém hodnocení; hodnocenými léčivy mohou být i léčivé přípravky již registrované,

e)

souborem informací pro zkoušejícího dokument, který shrnuje veškeré neklinické a klinické údaje o hodnocených léčivech podstatné pro klinické hodnocení,

f)

rezidui všechny léčivé látky nebo jejich metabolity přetrvávající v mase nebo v jiných produktech zvířat, kterým bylo hodnocené veterinární léčivo aplikováno,

g)

záznamy subjektů hodnocení dokumenty v písemné, obrazové nebo elektronické podobě určené k zaznamenávání všech informací, které jsou podle protokolu klinického hodnocení pře-dávány zadavateli o každém subjektu hodnocení,

h)

neočekávaným nežádoucím účinkem v rámci klinického hodnocení takový nežádoucí účinek, jehož povaha nebo závažnost není v souladu s informacemi o hodnoceném léčivu obsaženými v souboru informací pro zkoušejícího nebo v souhrnu údajů o přípravku,

i)

smluvní výzkumnou organizací fyzická nebo právnická osoba ve smluvním vztahu k zadavateli, která zajišťuje plnění jedné nebo více činností či funkcí zadavatele vztahujících se ke klinickému hodnocení,

j)

zabezpečováním jakosti všechny plánované a systematické postupy, které mají zajistit, že klinické hodnocení je prováděno a údaje z klinického hodnocení jsou získávány, zaznamenávány a hlášeny v souladu se správnou klinickou praxí a právními předpisy,

k)

řízením jakosti postupy a činnosti zajišťující v rámci systému zabezpečování jakosti splnění požadavků na jakost všech činností vztahujících se ke klinickému hodnocení,

l)

standardními pracovními postupy podrobné písemné metody provádění jednotlivých úkonů v rámci klinického hodnocení, jejichž cílem je dosáhnout jednotného provádění těchto úkonů,

m)

identifikačním kódem subjektu hodnocení jednoznačný identifikátor přidělený zkoušejícím každému subjektu hodnocení s cílem zabránit prozrazení totožnosti subjektu hodnocení,

n)

zaslepením se při klinickém hodnocení rozumí postup, při kterém subjekt hodnocení, popřípadě i zkoušející či další osoby podílející se na klinickém hodnocení nemají přístup k informaci o přiřazení hodnoceného přípravku jednotlivým subjektům hodnocení.

      (2)  Jde-li o radiofarmaka, veškerá klinická hodnocení se provádějí v souladu se zvláštními právními
předpisy.
§ 2

Obecné zásady správné klinické praxe

      (1)  Klinické hodnocení se provádí v souladu s etickými pravidly, kterými je na základě členství ve Světové zdravotnické organizaci Česká republika vázána.

      (2)  Klinické hodnocení se provádí v souladu s protokolem klinického hodnocení podle přílohy č. 1 (dále jen ,,protokol") a dodatky protokolu; protokol, jeho změny i dodatky jsou odsouhlaseny zkoušejícím a zadavatelem a schváleny příslušnou etickou komisí a Státním ústavem pro kontrolu léčiv před zahájením klinického hodnocení. V případě změn podmínek klinického hodnocení je s výjimkou opatření přijatých zkoušejícím podle § 38 odst. 3 písm. d) zákona možné tyto změny uplatnit až po souhlasu příslušné etické komise a Státního ústavu pro kontrolu léčiv. V případě veterinárních léčiv jsou uvedené dokumenty odsouhlaseny zkoušejícím, zadavatelem a Ústavem pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv.

      (3)  Na provádění klinického hodnocení se mohou podílet pouze osoby se vzděláním, znalostmi a zkušenostmi nezbytnými pro plnění úkolů souvisejících s klinickým hodnocením.

      (4)  Veškeré informace o klinickém hodnocení se zaznamenávají, zpracovávají a uchovávají tak, aby bylo možné jejich přesné vykazování, hodnocení a ověřování.

      (5)  Záznamy, podle kterých by v případě klinického hodnocení humánních léčiv bylo možné subjekty hodnocení identifikovat, mají důvěrnou povahu a jsou chráněny s ohledem na zachování soukromí a důvěrnosti subjektů hodnocení.


ČÁST DRUHÁ

KLINICKÜ HODNOCENÍ

HUMÁNNÍCH LÜČIV


HLAVA PRVNÍ

ETICKÉ KOMISE

Ustavení, složení a činnost etické komise

§ 3

      (1)  Etická komise se podle § 34 odst. 5 zákona ustaví písemným jmenováním předsedy a ostatních členů komise tak, aby její členové měli kvalifikaci a zkušenost posuzovat a hodnotit předkládané klinické hodnocení z hlediska vědeckého, lékařského a etického. Alespoň jeden z členů etické komise musí být osobou bez zdravotnického vzdělání a bez odborné vědecké kvalifikace. Dále alespoň jeden z členů etické komise musí být osobou, která není v pracovním poměru, obdobném pracovněprávním vztahu nebo závislém postavení ke zdravotnickému zařízení, ve kterém bude navrhované klinické hodnocení probíhat. V případě, že se jednání etické komise účastní její člen, který není v pracovním poměru nebo obdobném pracovněprávním vztahu ke zdravotnickému zařízení, ve kterém bude navrhované klinické hodnocení probíhat, jeho účast na jednání je posuzována jako překážka v práci v obecném zájmu podle zvláštního právního předpisu.

      (2)  Členem etické komise může být pouze osoba, která souhlasí písemně

a)

se svým členstvím v etické komisi a s tím, že se zdrží vyjádření k žádostem o vydání souhlasu s prováděním klinického hodnocení, na jehož provádění má osobní zájem, jakož i vykonávání odborného dohledu nad takovým klinickým hodnocením a že neprodleně oznámí vznik osobního zájmu na posuzovaném klinickém hodnocení etické komisi; etická komise v takovém případě, nebo pokud by vznik osobního zájmu byl zjištěn jinak, hledí na oznamovatele tak, jako by ve vztahu k tomuto klinickému hodnocení nebyl členem etické komise,

b)

se zveřejněním svého členství v etické komisi a dalších skutečností vyplývajících z činnosti a členství v etické komisi,

c)

s tím, že bude zachovávat mlčenlivost o informacích a skutečnostech, které se dozví v souvislosti se svým členstvím v etické komisi.

      (3)  Etická komise může pro získání názoru přizvat další osoby, na které se pak rovněž vztahují ustanovení o zachovávání mlčenlivosti o informacích a skutečnostech, které se dozví v souvislosti se svou činností pro etickou komisi.

      (4)  Probíhá-li ve zdravotnickém zařízení klinické hodnocení, ke kterému byl vydán souhlas etickou komisí ustavenou zdravotnickým zařízením, vedoucí zdravotnického zařízení vytvoří podmínky k tomu, aby tato etická komise vykonávala činnost po celou dobu trvání klinického hodnocení v tomto zdravotnickém zařízení, a pokud dojde ke změnám v jejím složení, aby byla zajištěna plynulá návaznost její činnosti, jakož i jejích práv a povinností.

§ 4

      (1)  Etická komise vydává svá stanoviska na schůzích, jejichž konání předem ohlásí způsobem, který je popsán v písemných pracovních postupech etické komise podle odstavce 2. Své stanovisko vyjadřují pouze ti členové komise, kteří se účastní projednávání daného klinického hodnocení a jsou s ním seznámeni. Přijímání stanoviska etické komise se nezúčastní zkoušející.

      (2)  Etická komise plní své funkce podle písemných pracovních postupů, které zahrnují zejména

a)

určení jejího složení (jména a kvalifikace členů) a zařízení, které ji ustavuje,

b)

způsob plánování schůzí, jejich oznámení členům etické komise a vedení schůzí,

c)

posuzování žádostí o souhlas etické komise se zahájením klinického hodnocení a provádění prů-běžného dohledu nad klinickým hodnocením,

d)

způsob určení průběžného dohledu nad klinickým hodnocením,

e)

urychlené posuzování a vydávání stanoviska k administrativním změnám v probíhajícím klinickém hodnocení,

f)

vymezení způsobu, jak etická komise přistupuje k hlášením zkoušejících, informacím získaným dohledem nad klinickým hodnocením či získaným jiným způsobem, a vymezení způsobu, jakým etická komise písemně sdělí zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení svá stanoviska ke klinickému hodnocení, důvody pro svá stanoviska a případné postupy pro přezkoumání stanoviska.

      (3)  Záznamy uchovávané etickou komisí v souladu s § 34 odst. 6 zákona musí být zpřístupněny na požádání úřadů, které vykonávají státní správu podle § 6 zákona, a zahraničních kontrolních úřadů v oblasti léčiv.

      (4)  Písemné pracovní postupy, seznam členů etické komise a prohlášení, že etická komise byla ustavena a pracuje v souladu se správnou klinickou praxí a právními předpisy, jsou na požádání poskytnuty zkoušejícímu, zadavateli nebo úřadům uvedeným v odstavci 3.

      (5)  Zápisy z jednání etické komise obsahují datum, hodinu a místo jednání, seznam přítomných členů, seznam dalších přizvaných přítomných, hlavní body diskuse, záznam stanoviska včetně způsobu, jakým bylo stanovisko přijato, záznam o oznámení možnosti střetu zájmů a podpis nejméně jednoho člena komise.

§ 5

Udělení souhlasu s prováděním klinického hodnocení

      (1)  Etická komise uděluje souhlas s prováděním klinického hodnocení pouze na podkladě písemné žádosti a po posouzení veškeré předložené dokumentace. Žádost o udělení souhlasu s prováděním klinického hodnocení předkládá příslušné etické komisi zkoušející nebo zadavatel. Písemnosti a podklady se etické komisi předkládají v jazyce, který je členům komise srozumitelný.

      (2)  Etické komisi se předkládá

a)

protokol a jeho případné dodatky,

b)

text informovaného souhlasu poskytovaného subjektům hodnocení a další písemné informace poskytované subjektům hodnocení,

c)

postupy pro nábor subjektů hodnocení, zejména inzerce,

d)

soubor informací pro zkoušejícího obsahující dostupné údaje o bezpečnosti hodnoceného léčiva,

e)

informace o platbách subjektům hodnocení a případném odškodnění,

f)

životopis zkoušejícího či jiné dokumenty potvrzující jeho kvalifikaci,

g)

další dokumenty vyžádané etickou komisí.

      (3)  V rámci posuzování podmínek uvedených v § 34 odst. 1 zákona ve vztahu k plánovanému klinickému hodnocení etická komise dále zejména zvažuje

a)

vhodnost protokolu vzhledem k jeho cílům, možnému vědeckému přínosu a riziku pro subjekty hodnocení,

b)

způsob získání subjektů hodnocení pro jejich účast na klinickém hodnocení,

c)

přiměřenost a úplnost písemné informace poskytované subjektu hodnocení, popřípadě jeho zákonnému zástupci a okolnosti získání informovaného souhlasu,

d)

způsob a výši odměny subjektům hodnocení, zda nedochází tímto způsobem k nátlaku na subjekty hodnocení ani k jejich nežádoucímu ovlivnění a zda informace o způsobu, výši odměny a jejím rozdělení je obsažena v písemném informovaném souhlasu či poučení subjektu hodnocení,

e)

poskytnutí náhrady či léčby v případě poškození zdraví nebo smrti subjektu hodnocení, pokud k těmto událostem dojde v souvislosti s klinickým hodnocením.

      (4)  Etická komise zdravotnického zařízení se vyjadřuje ke klinickému hodnocení prováděnému v daném místě hodnocení. V případě, že určité klinické hodnocení je prováděno na více místech hodnocení současně, může některá z etických komisí zdravotnických zařízení nebo etická komise Ministerstva zdravotnictví po dohodě s etickými komisemi ostatních pracovišť připravit návrh stanoviska, který je předložen ostatním etickým komisím k přijetí či odmítnutí.

      (5)  Své stanovisko vydá etická komise žadateli; ve stanovisku sdělí, zda s prováděním klinického hodnocení souhlasí nebo nesouhlasí. Před vydáním stanovis-ka k provádění klinického hodnocení etická komise může požadovat uskutečnění změny podmínek jeho provádění, včetně změn či doplnění informací určených subjektům hodnocení.

      (6)  Stanovisko etické komise obsahuje

a)

identifikační údaje o posouzeném klinickém hodnocení, zejména název klinického hodnocení, uvedení zadavatele a místo hodnocení, případně identifikační číslo protokolu,

b)

seznam hodnocených dokumentů,

c)

výrok a jeho odůvodnění,

d)

datum vydání stanoviska a podpis nejméně jednoho člena komise, který je k tomu oprávněn písemným postupem podle § 4 odst. 2.

§ 6

Změny podmínek klinického hodnocení, dohled nad jeho průběhem a odvolání souhlasu s prováděním klinického hodnocení

      (1)  V případě změny podmínek klinického hodnocení oproti podmínkám, za nichž byl vydán souhlas etické komise s prováděním klinického hodnocení, informuje zkoušející či zadavatel předem o této změně a předloží příslušnou část dokumentace zohledňující změnu. Taková informace se neposkytne předem, jestliže jde o opatření přijatá zkoušejícím podle § 38 odst. 3 písm. d) zákona nebo o odchylku od schváleného protokolu organizační nebo administrativní povahy. V případě změn podle § 38 odst. 3 písm. d) zákona se informace o takové změně neprodleně poskytne etické komisi a zadavateli.

      (2)  Při posouzení změny a vydání stanoviska k provedení změny etická komise postupuje podle § 5 obdobně.

      (3)  Etická komise vykonává průběžně dohled nad průběhem klinického hodnocení zejména tím, že nejméně jednou ročně prověřuje průběh klinického hodnocení, k jehož provádění udělila souhlas. Stupeň dohledu etická komise přizpůsobuje míře rizika, které klinické hodnocení představuje pro subjekty hodnocení.

      (4)  Odvolání souhlasu s prováděním klinického hodnocení etická komise písemně oznámí zkoušejícímu, zdravotnickému zařízení, zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Odvolání souhlasu s prováděním klinického hodnocení obsahuje náležitosti podle § 5 odst. 6.

HLAVA DRUHÁ

ZKOUŠEJÍCÍ

§ 7

Základní činnosti zkoušejícího

      (1)  Před zahájením klinického hodnocení se zkoušející obeznámí se správným používáním a vlastnostmi hodnoceného léčiva, jak jsou popsány v protokolu a jeho dodatcích, v souboru informací pro zkou-šejícího a v dalších informačních materiálech poskytnutých zadavatelem.

      (2)  Zkoušející v rámci správné klinické praxe

a)

zajišťuje, aby všechny osoby spolupracující na provádění klinického hodnocení v daném místě byly dostatečně zkušené a přiměřeně kvalifikované a byly náležitě informovány o protokolu a jeho dodatcích, o hodnocených léčivech a o svých úkolech v souvislosti s klinickým hodnocením,

b)

vede písemnou evidenci osob, které pověřil prováděním úkolů podstatných pro průběh klinického hodnocení,

c)

zajišťuje, že subjektu hodnocení je poskytnuta přiměřená lékařská péče v případě nežádoucí příhody, včetně klinicky významné odchylky laboratorních hodnot od hodnot normálních, ke které došlo v souvislosti s klinickým hodnocením,

d)

zjistí-li nebo je-li informován o souběžně probíhajícím onemocnění subjektu hodnocení, informuje subjekt hodnocení o této skutečnosti,

e)

v případě souhlasu subjektu hodnocení informuje o účasti subjektu v klinickém hodnocení jeho ošetřujícího lékaře,

f)

vyvine přiměřené úsilí ke zjištění důvodů pro předčasné odstoupení subjektu z klinického hodnocení, aniž by byla dotčena práva subjektu hodnocení.

      (3)  Zkoušející nebo jím pověřená osoba vede záznamy o dodávání hodnoceného léčiva na místo provádění klinického hodnocení, o stavu zásob hodnoceného léčiva v místě hodnocení, o užívání každým ze subjektů hodnocení a o vrácení nevyužívaného hodnoceného léčiva zadavateli nebo o jiném způsobu jeho likvidace. Tyto záznamy obsahují datum, množství, šarže, dobu použitelnosti a kódová čísla přiřazená hodnocenému léčivu a subjektům hodnocení. Zkou- šející vede záznamy prokazatelně dokumentující, že subjektům hodnocení byly poskytnuty dávky léčiva uvedené v protokolu, a vykazující nakládání se všemi hodnocenými léčivy převzatými od zadavatele.

      (4)  Zkoušející zajistí, aby hodnocené léčivo bylo užíváno výhradně v souladu se schváleným protokolem, zajistí informovanost každého subjektu hodnocení o správném způsobu používání hodnoceného léčiva a v intervalech vhodných pro dané klinické hodnocení kontroluje, zda každý subjekt hodnocení postupuje podle pokynů.

      (5)  Pokud se v klinickém hodnocení provádí náhodný výběr subjektů hodnocení (randomizace), zkoušející zajistí, že identifikační kód bude odtajněn pouze v souladu s protokolem. Je-li klinické hodnocení zaslepeno, zkoušející neprodleně informuje zadavatele o jakémkoliv předčasném odslepení hodnoceného léčiva a tuto skutečnost dokumentuje.

§ 8

Poučení a informovaný souhlas subjektu hodnocení

      (1)  Náležitosti poučení subjektu hodnocení a písemného informovaného souhlasu jsou uvedeny v příloze č. 2. Při získávání písemného informovaného souhlasu nesmí být subjekt hodnocení nepatřičně ovlivňován k účasti nebo pokračování v klinickém hodnocení.

      (2)  Pro získání informovaného souhlasu s účastí v klinickém hodnocení zkoušející používá a předává subjektům hodnocení pouze takové informační materiály, které jsou odsouhlaseny zadavatelem a schváleny příslušnou etickou komisí a Státním ústavem pro kontrolu léčiv. Tyto informační materiály se aktualizují, odsouhlasují a schvalují, kdykoli jsou k dispozici nové informace podstatné pro subjekty hodnocení.

      (3)  Zkoušející nebo osoba jím pověřená před získáním informovaného souhlasu poskytne subjektu hodnocení, popřípadě jeho zákonnému zástupci dostatek času pro rozhodnutí a příležitost ke vznesení dotazů ohledně klinického hodnocení; tyto dotazy se zodpoví. V případě, že za subjekt hodnocení jedná jeho zákonný zástupce, zkoušející nebo osoba jím pověřená informuje kromě zákonného zástupce i subjekt hodnocení, a to do té míry, do jaké je subjekt hodnocení schopen věci porozumět, a vyžádá si i jeho informovaný souhlas. V takovém případě subjekt hodnocení, pokud je schopen tak učinit, rovněž informovaný souhlas podepíše.

      (4)  Zkoušející nebo osoba jím pověřená poskytne subjektu hodnocení nebo jeho zákonnému zástupci kopii podepsaného a datem opatřeného informovaného souhlasu, jakož i kopii písemných informací o klinickém hodnocení určených pro subjekty hodnocení, případně včetně veškerých změn a dodatků. V případě, že informovaný souhlas poskytl kromě zákonného zástupce též subjekt hodnocení, obdrží kopii tohoto souhlasu i subjekt hodnocení.

§ 9

Záznamy a zprávy

      (1)  Před zahájením klinického hodnocení ve zdravotnickém zařízení, kde je klinické hodnocení prováděno, musí být k dispozici dokumenty uvedené v oddílu I. přílohy č. 3. Tato příloha rovněž stanoví v oddílech II. a III. dokumentaci, která je vedena v průběhu a po ukončení klinického hodnocení. Tyto dokumenty musí být k dispozici, pokud v povolení ke klinickému hodnocení není stanoveno jinak.

      (2)  Zkoušející zajistí přesné, úplné, čitelné a včasné zaznamenávání údajů v záznamech subjektů hodnocení a ve všech zprávách. Záznamy zkoušejícího do záznamů subjektů hodnocení jsou v souladu se zdrojovými dokumenty; případné nesrovnalosti musí být vysvětleny.

      (3)  Každá změna nebo oprava v záznamech subjektů hodnocení se označuje datem, podpisem osoby, která provedla změnu, a popřípadě vysvětlením; změna nebo oprava se připojí k původnímu záznamu. Změny nebo opravy provádí zkoušející, jeho spolupracovníci oprávnění změny nebo opravy provádět, či zadavatelem pověřené osoby podle písemných pracovních postupů zadavatele; taková změna či oprava je potvrzena podpisem zkoušejícího.

      (4)  Záznamy související s klinickým hodnocením v místě provádění klinického hodnocení jsou přístupné zadavateli, členům etické komise a pověřeným osobám kontrolních orgánů podle § 4 odst. 3.

      (5)  Zkoušející na základě vyžádání zadavatele, monitora (§ 20 odst. 3), auditora (§ 21 odst. 2), etické komise či kontrolních úřadů umožní přímý přístup ke všem požadovaným záznamům souvisejícím s klinickým hodnocením.

      (6)  O průběhu klinického hodnocení v daném místě informuje zkoušející písemně etickou komisi, a to jednou ročně, pokud si etická komise nevyžádá informace častěji. Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 4.

      (7)  Zkoušející informuje neprodleně písemnou zprávou zadavatele, příslušnou etickou komisi a zdravotnické zařízení o jakýchkoliv změnách významně ovlivňujících vedení klinického hodnocení a/nebo zvyšujících riziko subjektů hodnocení.

      (8)  Zkoušející zajistí po ukončení provádění klinického hodnocení po dobu stanovenou zákonem uchování dokumentace uvedené v příloze č. 3.

§ 10

Oznamování závažných nežádoucích příhod

      (1)  Oznámení závažné nežádoucí příhody příslušné etické komisi a zadavateli podle § 38 odst. 3 písm. c) zákona obsahuje údaj o místě hodnocení, název či jméno zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci pacienta, popis příhody, název léčiva vyvolávajícího závažnou nežádoucí příhodu, včetně podávané dávky a způsobu podání. Pokud hlášení není provedeno písemně, neprodleně se potvrdí podrobnou písemnou zprávou. V neprodlených a případných následných písemných zprávách se subjekty hodnocení identifikují přednostně identifikačním kódem.

      (2)  Nežádoucí příhody včetně laboratorních odchylek, které jsou uvedeny v protokolu jako kritické z hlediska hodnocení bezpečnosti, jsou hlášeny v souladu s požadavky na hlášení a v časových termínech upřesněných zadavatelem v protokolu.

      (3)  Je-li nežádoucí příhodou úmrtí, zkoušející dodá zadavateli a etické komisi jakékoli doplňující požadované informace, zejména pitevní protokoly a konečné lékařské zprávy.

§ 11

Přerušení klinického hodnocení a jeho ukončení před provedením všech úkonů stanovených protokolem

      (1)  Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo ukončeno před provedením všech úkonů stanovených protokolem (dále jen ,,předčasné ukončení"), zkouše-jící o tom neprodleně informuje subjekty hodnocení a zajistí jejich další léčbu a sledování zdravotního stavu.

      (2)  Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo ukončeno za podmínek uvedených v odstavci 1

a)

zkoušejícím bez předchozího souhlasu zadavatele, zkoušející o tom neprodleně informuje příslušné zdravotnické zařízení, zadavatele a příslušnou etickou komisi; zadavateli a etické komisi poskytne podrobné písemné vysvětlení,

b)

zadavatelem nebo Státním ústavem pro kontrolu léčiv, zkoušející o tom neprodleně informuje příslušné zdravotnické zařízení a příslušnou etickou komisi, které poskytne podrobné písemné vysvět-lení.

      (3)  Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo předčasně ukončeno v důsledku trvalého či dočasného odvolání souhlasu etické komise, zkoušející o tom neprodleně informuje zdravotnické zařízení a zadavatele, kterému podá podrobné písemné vysvětlení.

      (4)  Zkoušející informuje zdravotnické zařízení a etickou komisi o předčasném ukončení provádění klinického hodnocení v daném místě.


HLAVA TŘETÍ

ZADAVATEL

§ 12

Základní činnosti zadavatele

      (1)  Zadavatel zajišťuje zavedení a udržování sy-stémů zabezpečování a řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním souvisejících laboratorních zkoušek a zacházení s údaji, bude prováděno a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a zvláštními právními předpisy, aby byla za-jištěna jejich věrohodnost a správnost. V případě, že se provádění klinického hodnocení účastní smluvní výzkumná organizace, má tato organizace zaveden systém zabezpečování a řízení jakosti obdobně jako zadavatel.

      (2)  Zadavatel dohodne se zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími osobami podílejícími se na klinickém hodnocení písemnou smlouvou, která může být i přílohou protokolu, podmínky provádění klinického hodnocení, včetně jeho financování a úhrady nákladů na léčení v případě poškození zdraví subjektu hodnocení v souvislosti s jeho účastí na hodnocení, odpovědnost za jednání s etickou komisí či Státním ústavem pro kontrolu léčiv, uchovávání dokumentace a podávání zpráv a informací. Před uzavřením smlouvy o provedení klinického hodnocení poskytne zadavatel zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení protokol a aktualizovaný soubor informací pro zkoušejícího a poskytne dostatek času pro seznámení se s protokolem a dalšími poskytnutými informacemi.

      (3)  V písemné smlouvě mezi zadavatelem a zkou-šejícím zadavatel zajistí, že tato smlouva obsahuje závazek zkoušejícího, že

a)

bude provádět klinické hodnocení v souladu se správnou klinickou praxí, příslušnými právními předpisy, podle protokolu odsouhlaseného zadavatelem a v souladu se stanoviskem etické komise,

b)

bude dodržovat postupy pro zaznamenávání a hlášení údajů.

      (4)  Zadavatel dále zajišťuje, že v písemné smlouvě mezi zadavatelem a zkoušejícím či zdravotnickým zařízením se vyjádří, že

a)

základní dokumenty týkající se klinického hodnocení budou uchovávány, při splnění podmínky § 38 odst. 3 písm. f) zákona, dokud zadavatel neoznámí zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení, že již nejsou potřebné,

b)

bude umožněn přístup do zdravotnických zařízení provádějících klinické hodnocení, ke zdrojovým dokumentům a ke zprávám pro účely monitorování, auditů, inspekcí Státního ústavu pro kontrolu léčiv či zahraničních kontrolních úřadů.

      (5)  Zadavatel dále zajišťuje písemnou smlouvou jednoznačné vymezení povinností, funkcí a činností, které přenáší na smluvní výzkumnou organizaci, jestliže se taková organizace účastní provádění klinického hodnocení, odpovědnost za správnost a úplnost získaných údajů zadavatele však zůstává
nedotčena.

      (6)  Před zahájením klinického hodnocení zadavatel vymezí, ustanoví a rozdělí všechny povinnosti a funkce vztahující se ke klinickému hodnocení a zajišťuje, aby se na veškerých činnostech souvisejících s přípravou, prováděním, vyhodnocováním, monitorováním a audity klinického hodnocení podílely pouze dostatečně kvalifikované a zkušené osoby, aby tyto osoby byly poučeny o svých právech, povinnostech a popřípadě funkcích a aby jejich kvalifikace byla dokumentována.

      (7)  Zadavatel ustanoví náležitě kvalifikovaného a snadno dostupného lékaře pro poskytování konsultací o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením.

      (8)  Protokol, volba lékové formy, dávkování i délka a způsob podávání hodnoceného léčiva musí být podloženy dostatečnými údaji o bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií a/nebo klinických hodnocení.

      (9)  Zadavatel zajišťuje aktualizaci souboru informací pro zkoušejícího v případě, že zjistí nové informace o hodnoceném léčivu.

      (10)  Zjistí-li zadavatel porušení protokolu studie, standardních pracovních postupů, zásad správné klinické praxe, právních předpisů či požadavků Státního ústavu pro kontrolu léčiv zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími osobami podílejícími se na klinickém hodnocení, provede neprodleně opatření za účelem zajištění odstranění nedostatků. Jestliže monitorování nebo audit odhalily závažné nebo trvalé porušení podle předchozí věty na straně zkoušejícího či zdravotnického zařízení, ukončí zadavatel účast zkoušejícího v klinickém hodnocení či ukončí klinické hodnocení v tomto místě.

      (11)  Jestliže zadavatel je zároveň zkoušejícím, vztahují se na něj i ustanovení platná pro zkoušejícího, s výjimkou odstavce 4.

      (12)  V případě klinického hodnocení, které probíhá na více místech, zadavatel zajišťuje zejména, že

a)

před zahájením klinického hodnocení jsou dokumentovány odpovědnosti koordinujícího zkou-šejícího, pokud je určen, a ostatních zúčastněných zkoušejících,

b)

všichni zkoušející získají pokyny pro dodržování protokolu, jednotného souboru standardů pro posuzování klinických a laboratorních výsledků a pro vyplňování záznamů subjektů hodnocení,

c)

je umožněna komunikace mezi zkoušejícími,

d)

zkoušející jsou informováni o závažných neočekávaných nežádoucích účincích hodnocených léčiv, které se vyskytly v ostatních místech hodnocení.

      (13)  Zadavatel zajišťuje ověření, že každý subjekt hodnocení poskytl písemný souhlas s přímým přístupem do jeho původní zdravotní dokumentace za účelem monitorování, auditu, kontroly etickou komisí a inspekce kontrolního úřadu v souvislosti s klinickým hodnocením.

§ 13

Žádost o povolení a ohlášení klinického hodnocení Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv

      (1)  Žádost o udělení povolení klinického hodnocení nebo ohlášení klinického hodnocení (§ 35 odst. 4 zákona) podává Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv zadavatel nebo jím pověřená osoba. V případě, že žádost či ohlášení podává jiná osoba než zadavatel, předkládá s každou žádostí či ohlášením úředně ověřené pověření. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně číslovanými stránkami, opatřené uvedením obsahu.

      (2)  S žádostí nebo ohlášením klinického hodnocení se předkládá ve dvojím vyhotovení, pokud ve zvláštních případech Státní ústav pro kontrolu léčiv nestanoví jinak, následující dokumentace:

a)

protokol [§ 38 odst. 2 písm. a) zákona] a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze č. 1,

b)

písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 5, nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku (§ 2 odst. 13 zákona),

c)

písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení či jeho zákonného zástupce v českém jazyce s případnými dodatky,

d)

písemné informace určené subjektům hodnocení včetně poučení subjektu hodnocení či jeho zákonného zástupce v českém jazyce,

e)

formuláře záznamů subjektů hodnocení,

f)

informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno některou etickou komisí či zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné stanovisko,

g)

farmaceutické údaje o hodnocených léčivech podle přílohy č. 6.

Jde-li o klinická hodnocení, jejichž cílem není získání podkladů pro registraci nebo vývoj léčivého přípravku, či jde o klinická hodnocení zvláštní povahy (compassionate use), nevyžaduje se předložení úplné dokumentace.

      (3)  Jde-li o klinické hodnocení podléhající povolení a hodnoceným léčivem je geneticky
modifikovanýorganismus, předkládá se spolu s žádostí, popřípadě před vydáním povolení, doklad o zapsání geneticky modifikovaného organismu do Seznamu geneticky modifikovaných organismů a produktů schválených pro uvádění do oběhu v České republice podle zvláštního právního předpisu. Spolu s žádostí se předkládá hodnocení rizika podle zvláštního právního předpisu.

      (4)  Na základě vyžádání Státního ústavu pro kontrolu léčiv předloží zadavatel další podklady potřebné k posouzení daného klinického hodnocení. Státní ústav pro kontrolu léčiv může jednotlivé části požadované dokumentace podle odstavce 2, postup charakteris-tický pro jednotlivé typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné podklady oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku [§ 9 odst. 1 písm. a) bod 1 zákona].

§ 14

Vedení klinického hodnocení, sběr údajů a uchovávání záznamů

      (1)  Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčiva, popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického hodnocení nebo jeho ukončení. Zadavatel může pro vyhodnocování postupu klinického hodnocení, včetně vyhodnocování údajů o bezpečnosti a kritických parametrů účinnosti, ustavit nezávislou komisi hodnotící průběžně údaje. Tato komise doporučuje zadavateli, zda pokračovat, upravit nebo zastavit klinické hodnocení. Komise pracuje podle písemných pracovních postupů a vede písemné záznamy o svých jednáních.

      (2)  Při použití elektronického nebo dálkového systému vedení údajů o klinickém hodnocení zadavatel

a)

zajistí a doloží, že tyto elektronické systémy splňují jím stanovená kritéria na úplnost, přesnost, spolehlivost a jsou vhodné pro daný účel,

b)

udržuje standardní pracovní postupy pro používání těchto systémů,

c)

zajišťuje, že navržené systémy dovolují změny údajů takovým způsobem, že jsou dokumentovány a vložené údaje nejsou vymazány,

d)

udržuje bezpečnostní systém zabraňující neoprávněnému přístupu k údajům,

e)

vede seznam osob, které jsou oprávněny provádět změny údajů,

f)

zajišťuje odpovídajícím způsobem zálohování údajů,

g)

zajišťuje zaslepení údajů, jestliže je klinické hodnocení zaslepeno, a to po dobu trvání zaslepení klinického hodnocení.

      (3)  Pokud jsou údaje či pozorování získané v průběhu klinického hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních údajů a pozorování se zpracovanými daty.

      (4)  Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód subjektů hodnocení umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých subjektů hodnocení.

      (5)  Zadavatel zajistí před zahájením a v průběhu klinického hodnocení vypracování a vedení dokumentace podle přílohy č. 3. Každý převod vlastnictví údajů získaných z klinického hodnocení a případné přerušení klinického vývoje hodnoceného léčiva oznámí zadavatel Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv.

      (6)  Zadavatel uchovává po ukončení klinického hodnocení dokumenty uvedené v příloze č. 3 po stejnou dobu jako zkoušející [§ 38 odst. 3 písm. f) zákona].

      (7)  Zadavatel má vypracované písemné postupy zajišťující, aby změny učiněné zástupci zadavatele v záznamech subjektů hodnocení byly nezbytné, dokumentované a odsouhlasené zkoušejícím. V případě uskutečnění takových změn zástupce zadavatele poskytne zkoušejícímu záznam o změnách a opravách.

§ 15

Informace o průběhu klinického hodnocení

      (1)  Po zahájení klinického hodnocení zadavatel nejpozději do 60 dnů informuje písemně Státní ústav pro kontrolu léčiv o datu a místě, kde bylo klinické hodnocení zahájeno v České republice.

      (2)  Pokud jsou zjištěny nové skutečnosti, které by mohly mít negativní vliv na bezpečnost subjektů hodnocení, mohly by ovlivnit provádění klinického hodnocení či by mohly vést ke změně stanoviska etické komise k provádění klinického hodnocení, zadavatel neprodleně informuje Státní ústav pro kontrolu léčiv, zkoušející, a pokud tak neučiní zkoušející, i etické komise; stejným způsobem informuje i o ukončení klinického hodnocení před provedením všech úkonů stanovených protokolem a sdělí důvody, které k předčasnému ukončení vedly.

      (3)  Oznámení závažného neočekávaného nežádoucího účinku [§ 38 odst. 2 písm. b) bod 3 zákona] obsahuje název či jméno zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci zdroje hlášení (místa hodnocení), identifikaci pacienta, popis nežádoucího účinku, název léčiva vyvolávajícího nežádoucí účinek, včetně podávané dávky a způsobu podání, a vyhodnocení příčinné souvislosti nežádoucího účinku s podáním léčiva.

      (4)  Zpráva o průběhu klinického hodnocení [§ 38 odst. 2 písm. 2 písm. b) bod 6 zákona] obsahuje údaje uvedené v příloze č. 4.

§ 16

Ohlášení změny podmínek klinického hodnocení

      (1)  Za tyto změny podmínek klinického hodnocení, které se ohlašují Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, se považují zejména změny protokolu, včetně podstatných změn plánovaného počtu subjektů hodnocení, dávkování a délky podávání hodnocených léčiv, vstupních a výstupních podmínek, vyhodnocovaných parametrů a postupů odběru vzorků.

      (2)  Ustanovení odstavce 1 neplatí, jestliže jde o opatření přijatá zkoušejícím [§ 38 odst. 3 písm. d) zákona] nebo o odchylku od schváleného protokolu organizační nebo administrativní povahy.

      (3)  Závažné změny podmínek klinického hodnocení, které mění charakter klinického hodnocení, zejména změny cílů klinického hodnocení, podstatné změny kritérií výběru subjektů hodnocení a podstatné změny hodnocených léčiv, se považují za nové klinické hodnocení, a v takovém případě se předkládá nová žádost o povolení.

§ 17

Ostatní informace o hodnoceném přípravku a klinickém hodnocení

      Zadavatel klinického hodnocení neprodleně písemně informuje Státní ústav pro kontrolu léčiv o

a)

změně svého sídla či adresy,

b)

nových poznatcích o hodnoceném léčivu,

c)

opatřeních úřadů cizích států či etických komisí, která se vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost subjektů hodnocení,

d)

přerušení klinického hodnocení či jeho předčasném ukončení v České republice; v tomto případě informaci poskytne nejpozději do 15 dnů; tato informace obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7,

e)

zastavení vývoje léčiva.

§ 18

Informace o ukončení klinického hodnocení a souhrnná zpráva

      (1)  Informaci o ukončení provádění klinického hodnocení předkládá zadavatel Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv do 90 dnů od ukončení klinického hodnocení v České republice a tato informace obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7.

      (2)  Zadavatel po ukončení provádění klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu [§ 38 odst. 2 písm. b) bod 7 zákona], ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v příloze č. 8.

§ 19

Hodnocená léčiva a jejich označování

      (1)  Zadavatel zajišťuje, že

a)

hodnocená léčiva jsou charakterizována přiměřeně stupni jejich vývoje,

b)

pro hodnocená léčiva jsou stanoveny vhodná doba, teplota a další podmínky uchovávání a v případě potřeby určeny i postupy pro konečnou úpravu hodnocených léčiv před podáním subjektům hodnocení a pomůcky pro jejich aplikaci a že hodnocená léčiva jsou stabilní po celou dobu jejich používání,

c)

hodnocená léčiva jsou balena tak, aby byla chráněna před kontaminací a znehodnocením během dopravy a uchovávání,

d)

hodnocená léčiva jsou řádně označena podle odstavce 2 a případně kódována; v případě zaslepeného klinického hodnocení zadavatel zajišťuje, že hodnocená léčiva jsou kódována způsobem umož-ňujícím zaslepení a že systém kódování umožňuje rychlou identifikaci hodnoceného přípravku v případě, že to vyžaduje zdravotní stav subjektu hodnocení; každé porušení zaslepení musí být zjistitelné.

      (2)  Označení vnějšího obalu hodnoceného léčiva [§ 38 odst. 2 písm. c) zákona] uvádí

a)

název zadavatele,

b)

lékovou formu,

c)

způsob podání,

d)

množství léčiva obsaženého v balení,

e)

název a sílu přípravku, jde-li o nezaslepená klinická hodnocení,

f)

číslo šarže nebo kód identifikující obsah,

g)

identifikaci klinického hodnocení,

h)

identifikační kód subjektu hodnocení či místo pro jejich doplnění,

i)

údaje o době použitelnosti hodnoceného léčiva formou uvedení data (měsíc/rok),

j)

údaje o podmínkách jeho uchovávání,

k)

text ,,Pouze pro použití v klinickém hodnocení" nebo jiný text obdobného významu v českém jazyce,

l)

pokyny k použití v českém jazyce a text ,,Chraňte před dětmi" nebo jiný text obdobného významu v českém jazyce, je-li hodnocené léčivo používáno subjektem hodnocení bez přímého dohledu lékaře.

      (3)  V případě, že vnější obal je označen údaji podle odstavce 2, postačuje, když označení vnitřního obalu hodnoceného léčiva uvádí název zadavatele, číslo šarže anebo kód identifikující obsah. Je-li to možné, hodnocené léčivo se označí identifikačním kódem subjektu hodnocení. Jde-li o ampule, uvede se způsob podání.

      (4)  V případě změny data určujícího dobu použitelnosti se obal hodnoceného léčiva označí dalším štítkem, na kterém se uvede nové datum a zopakuje se číslo identifikující šarži.

      (5)  Pokud jsou v průběhu klinického vývoje hodnoceného léčiva provedeny významné změny lékové formy, zajistí zadavatel před použitím nové lékové formy v klinickém hodnocení údaje o nové lékové formě potřebné k posouzení, zda a do jaké míry provedené změny ovlivní farmakokinetický profil hodnoceného léčiva.

      (6)  Zadavatel neposkytne zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení hodnocené léčivo, dokud neobdržel všechny dokumenty potřebné v daném místě pro zahájení klinického hodnocení, zejména souhlasné stanovisko etické komise a povolení Státního ústavu pro kontrolu léčiv k provádění klinického hodnocení.

      (7)  Zadavatel zajišťuje

a)

vedení záznamů dokládajících přepravu, příjem, uchovávání, vracení a likvidaci hodnocených léčiv,

b)

vytvoření a uplatnění systému stahování hodnocených léčiv a dokumentování stahování, zejména stažení závadného léčiva, vrácení léčiv po ukončení klinického hodnocení a vrácení léčiv s ukončenou dobou použitelnosti,

c)

vytvoření a uplatnění systému zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivy, včetně dokumentování tohoto zacházení.

      (8)  Zadavatel zajistí dostatečné množství hodnoceného léčiva pro přezkoušení specifikací v případě potřeby a uchovávání záznamů o analýzách a charakte-ristikách vzorků jednotlivých šarží; zadavatel zajistí uchovávání vzorků hodnoceného léčiva do vyhodnocení údajů získaných při klinickém hodnocení, pokud to umožňuje jejich stabilita.


HLAVA IV

MONITOROVÁNÍ A AUDIT KLINICKÉHO HODNOCENÍ

§ 20

Monitorování klinického hodnocení

      (1)  Dohled nad klinickým hodnocením zajišťuje zadavatel monitorováním klinického hodnocení, kterým ověřuje především, že

a)

práva a bezpečnost všech subjektů hodnocení ne-jsou narušeny,

b)

zaznamenávané údaje jsou správné, úplné a ověřitelné na základě zdrojových dokumentů,

c)

klinické hodnocení probíhá v souladu s poslední schválenou verzí protokolu a jeho případnými dodatky, správnou klinickou praxí a právními předpisy.

      (2)  Rozsah a způsob monitorování zadavatel určí s ohledem na cíl, účel, uspořádání, složitost, zaslepení, rozsah a cílové parametry daného klinického hodnocení. Monitorování se zpravidla provádí před zahájením, v průběhu a po ukončení klinického hodnocení.

      (3)  Zadavatel může ustanovit osoby, které sledují klinické hodnocení v místě hodnocení před zahájením klinického hodnocení, v jeho průběhu a při jeho ukončení (dále jen ,,monitoři") a zajišťují součinnost zadavatele se zkoušejícími. Tyto osoby

a)

mají příslušnou kvalifikaci a znalosti potřebné k monitorování klinického hodnocení; jejich kvalifikace je dokumentována,

b)

jsou seznámeny s hodnocenými léčivy, protokolem, písemným informovaným souhlasem a dalšími písemnými informacemi poskytovanými subjektům hodnocení, standardními pracovními postupy zadavatele, správnou klinickou praxí a právními předpisy vztahujícími se ke klinickému hodnocení.

      (4)  Při monitorování klinického hodnocení postupují monitoři podle přílohy č. 9.

§ 21

Audit

      (1)  Za audit se považuje systematické a nezávislé posouzení činností a dokumentů vztahujících se ke klinickému hodnocení, jež má určit, zda byly realizovány činnosti vztahující se ke klinickému hodnocení a zda byly zaznamenány, analyzovány a přesně hlášeny údaje podle protokolu, standardních pracovních postupů zadavatele, správné klinické praxe a právních předpisů.

      (2)  Zadavatel k provádění auditu určí osoby, které jsou nezávislé na prováděném klinickém hodnocení, nezajišťují jeho monitorování ani kontrolu zabezpečování jakosti (dále jen ,,auditoři"); auditoři mají náležitou kvalifikaci a znalosti potřebné k provádění auditů klinického hodnocení a jejich kvalifikace je dokumentována.

      (3)  Zadavatel zajistí, aby audity byly prováděny podle písemných, jím vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob provedení auditu, frekvenci auditů, formu a obsah zpráv o auditu.

      (4)  Plán auditů a zvolené postupy se přizpůsobují povaze klinického hodnocení, zejména s ohledem na údaje předkládané kontrolním úřadům, počtu subjektů hodnocení, typu a složitosti klinického hodnocení, míře rizika pro subjekty hodnocení a případně i nedostatkům s ohledem na dodržování zásad správné klinické praxe či právních předpisů zjištěným v dosavadním průběhu klinického hodnocení.

      (5)  Pozorování a nálezy auditorů se dokumentují a tyto záznamy se uchovávají v souladu s přílohou č. 3.

      (6)  Při zjištění nedostatků v činnosti zkoušejícího, zdravotnického zařízení nebo zadavatele s ohledem na dodržování protokolu, standardních postupů, správné klinické praxe a právních předpisů auditem provede zadavatel neprodleně nápravná opatření.

      (7)  Jestliže nedostatky podle odstavce 6 jsou závažné nebo trvalé, zadavatel ukončí účast zkoušejícího nebo zdravotnického zařízení v klinickém hodnocení a informuje neprodleně o této skutečnosti etickou komisi a Státní ústav pro kontrolu léčiv. Stejným způsobem zadavatel postupuje, byly-li takové nedostatky zjištěny monitorováním klinického hodnocení podle § 20.


ČÁST TŘETÍ

KLINICKÜ HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÜČIV

§ 22

Dozor nad průběhem klinického hodnocení

      (1)  Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv vykonává dozor nad průběhem klinického hodnocení, které povolil. Stupeň dozoru, který Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv vykonává nad průběhem klinického hodnocení léčiv, je odvislý od rozsahu a zaměření klinického hodnocení.


      (2)  Bližší informace týkající se klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků uveřejní Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv ve svém informačním prostředku [§ 12 odst. 1 písm. a) bod 1 zákona].

§ 23

Zkoušející

      (1)  Před zahájením klinického hodnocení se zkoušející obeznámí se správným používáním a vlastnostmi hodnoceného léčiva, jak jsou popsány v protokolu a jeho dodatcích, v souboru informací pro zkou-šejícího a v dalších informačních materiálech poskytnutých zadavatelem.


      (2)  Zkoušející

a)

zajišťuje, aby všechny osoby spolupracující na provádění klinického hodnocení v daném místě byly dostatečně zkušené a kvalifikované a byly náležitě informovány o protokolu a jeho dodatcích, o hodnocených léčivech a o svých úkolech v souvislosti s klinickým hodnocením,

b)

vede písemnou evidenci osob, které pověřil prováděním úkolů podstatných pro průběh klinického hodnocení.

§ 24

Záznamy a zprávy

      (1)  O průběhu klinického hodnocení je vedena dokumentace (§ 39 odst. 16 zákona) stanovená v příloze č. 10.

      (2)  Před zahájením klinického hodnocení v daném místě musí být k dispozici dokumenty uvedené v příloze č. 10.

      (3)  Každá změna nebo oprava v záznamech hodnocených zvířat musí být označena datem, podpisem, v případě potřeby i vysvětlením, přičemž původní záznam musí být zachován. Změny nebo opravy se provádějí podle písemných pracovních postupů zadavatele.

      (4)  Záznamy související s klinickým hodnocením musí být přístupné zadavateli i Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv.

      (5)  Zkoušející zajistí po ukončení provádění klinického hodnocení, po dobu stanovenou § 39 odst. 15 písm. g) zákona, uchování dokumentace uvedené v příloze č. 10.

      (6)  Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 11.

      (7)  Zkoušející zajistí přesné, úplné, čitelné a včasné zaznamenávání údajů v záznamech subjektů hodnocení a ve všech zprávách. Záznamy zkoušejícího do záznamů subjektů hodnocení jsou v souladu se zdrojovými dokumenty; případné nesrovnalosti musí být vysvětleny.

      (8)  Zkoušející na základě vyžádání zadavatele, monitora, auditora či kontrolních úřadů umožní přímý přístup ke všem požadovaným záznamům souvisejícím s klinickým hodnocením.

§ 25

Oznamování závažných nežádoucích účinků

      Oznámení Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a zadavateli obsahuje údaj o místě hodnocení, název či jméno zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci zvířete, popis reakce, název léčiva vyvolávajícího závažný nežádoucí účinek, včetně podávané dávky a způsobu podání. Oznámení Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv se považuje za neprodlené, je-li doručeno nejpozději do 15 dnů od zachycení události; v případě události, která měla za následek smrt nebo ohrozila zvíře na životě, se doručí informace nejpozději do 7 dnů od události.

§ 26

Přerušení a předčasné ukončení klinického hodnocení

      Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo předčasně ukončeno, zkoušející o tom neprodleně informuje zadavatele, chovatele, Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a příslušnou okresní veterinární správu a zajistí další léčbu a sledování zdravotního stavu zvířat.

§ 27

Zadavatel

      (1)  Zadavatel je odpovědný za zavedení a udržování systémů zabezpečování a řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním souvisejících laboratorních zkoušek, bude prováděno a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe, správné laboratorní praxe a dalšími právními předpisy,⁴) aby byla zajištěna jejich věrohodnost a správnost.

      (2)  Protokol, volba lékové formy, dávkování i délka a způsob podávání hodnoceného léčiva musí být podloženy dostatečnými údaji o všeobecné bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií anebo klinických hodnocení.

§ 28

Žádost o povolení klinického hodnocení

      (1)  Žádost o udělení povolení klinického hodnocení (§ 39 odst. 8 zákona) podává Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv ve dvojím vyhotovení zadavatel nebo jím pověřená osoba. V případě, že žádost podává osoba pověřená zadavatelem, předkládá s každou částí úředně ověřené pověření. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostat- ně, s průběžně číslovanými stránkami a s uvedením obsahu.

      (2)  S žádostí se předkládá ve dvojím vyhotovení následující dokumentace:

a)

povolení k použití pokusných zvířat vydané příslušným státním orgánem podle zvláštních právních předpisů,

b)

protokol [§ 39 odst. 13 písm. a) zákona] a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze č. 12,

c)

písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 13, nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku (§ 2 odst. 13 zákona),

d)

písemné informace určené chovatelům v českém jazyce,

e)

formuláře záznamů hodnocených zvířat,

f)

informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné stanovisko,

g)

farmaceutické údaje o hodnocených léčivech podle přílohy č. 14,

h)

doklad o uhrazení nákladů předem podle § 38 odst. 2 písm. b) bodu 6 zákona.

      (3)  Na základě vyžádání Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv předloží zadavatel další podklady potřebné k posouzení daného klinického hodnocení. Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv může jednotlivé části požadované dokumentace podle odstavce 2, postup stanovený pro jednotlivé typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné podklady, oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku [§ 12 odst. 1 písm. a) bod 1 zákona].

      (4)  Je-li hodnoceným léčivem geneticky modifikovaný organismus, předkládají se spolu s žádostí dokumenty uvedené v § 13 odst. 3.

§ 29

Vedení klinického hodnocení

      (1)  Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčiva, popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického hodnocení nebo jeho ukončení.

      (2)  Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód hodnocených zvířat umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých hodnocených zvířat.

      (3)  Pokud jsou údaje či pozorování získaná v průběhu klinického hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních údajů a pozorování se zpracovanými daty.

§ 30

Ostatní informace o hodnoceném léčivu a klinickém hodnocení

      Zadavatel klinického hodnocení neprodleně písemně informuje Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv o:

a)

změně svého sídla či adresy,

b)

nových poznatcích o hodnoceném léčivu,

c)

opatřeních úřadů cizích států, která se vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost hodnocených zvířat,

d)

dočasném či trvalém ukončení klinického hodnocení v České republice,

e)

zastavení vývoje léčiva.

§ 31

Informace o ukončení hodnocení a souhrnná zpráva

      (1)  Informaci o ukončení klinického hodnocení předkládá zadavatel Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv do 60 dnů od ukončení klinického hodnocení v České republice.

      (2)  Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 15.

      (3)  Zadavatel po ukončení klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v příloze č. 16.

§ 32

Hodnocená léčiva a jejich označení

      (1)  Zadavatel stanoví pro hodnocená léčiva vhodnou dobu, teplotu a další podmínky uchovávání, v případě potřeby určí i postupy pro konečnou úpravu hodnocených léčiv před podáním hodnoceným zvířatům a pomůcky pro jejich aplikaci.

      (2)  Zadavatel zajistí, že

a)

hodnocená léčiva jsou charakterizována přiměřeně ke stadiu jejich vývoje, jsou označena a případně kódována způsobem, který v případě potřeby umožní zaslepení,

b)

stabilita hodnocených léčiv vyhovuje po celou dobu jejich používání,

c)

balení hodnocených léčiv chrání před kontaminací a znehodnocením během dopravy a uchovávání,

d)

je uchováno dostatečné množství hodnocených léčiv pro jejich případnou kontrolu a jsou uchovány záznamy o analýzách a charakteristikách vzorků jednotlivých šarží; vzorky jsou uchovávány, dokud nejsou údaje získané při klinickém hodnocení vyhodnoceny.

      (3)  Označení obalu hodnoceného léčiva musí obsahovat údaje uvedené ve zvláštním právním předpisu, přičemž se přihlíží ke stadiu klinického hodnocení. Označení dále obsahuje text ,,Pouze pro použití v klinickém hodnocení". V případě, že vnější obal je označen údaji podle odstavce 3, postačuje, když označení vnitřního obalu hodnoceného léčiva umožňuje jednoznačnou identifikaci.

      (4)  V případě změny data určujícího dobu použitelnosti se obal hodnoceného léčiva označí dalším štítkem, na kterém se uvede nové datum a zopakuje se číslo identifikující šarži.

      (5)  V případě zaslepeného klinického hodnocení zadavatel zajistí, že systém kódování umožní rychlou identifikaci hodnoceného přípravku. Pokud to vyžaduje zdravotní stav zvířete, každé porušení zaslepení musí být zjistitelné.

      (6)  Zadavatel zajistí

a)

včasné dodávání hodnocených léčiv zkoušejícímu,

b)

vypracování písemných pracovních postupů pro zacházení s hodnocenými léčivy v průběhu klinického hodnocení, jejich uchovávání, výdej, vracení a evidenci,

c)

vedení záznamů dokládajících dodávání, převzetí, vracení a likvidaci hodnocených léčiv,

d)

systém stahování hodnocených léčiv a dokumentování stahování, zejména pro případ stažení závadného léčiva,

e)

systém likvidace nepoužitých hodnocených léčiv, včetně dokumentování likvidace.

§ 33

Monitorování klinického hodnocení

      (1)  Za účelem ověřování toho, zda

a)

nejsou porušovány právní předpisy týkající se ochrany zvířat,⁸)

b)

zaznamenávané údaje jsou správné, úplné a ověřitelné na základě zdrojových dokumentů,

c)

klinické hodnocení probíhá v souladu se schváleným protokolem a jeho případnými dodatky, se zásadami správné klinické praxe, zejména zda je uplatňován systém zabezpečování jakosti, a s právními předpisy.

      (2)  Zadavatel může ustanovit osoby, které sledují klinické hodnocení v místě hodnocení před zahájením klinického hodnocení, v jeho průběhu a při jeho ukončení (dále jen ,,monitoři") a zajišťují součinnost zadavatele se zkoušejícími. Tyto osoby

a)

mají příslušnou kvalifikaci a znalosti potřebné k monitorování klinického hodnocení; jejich kvalifikace je dokumentována,

b)

jsou seznámeny s hodnocenými léčivy, protokolem, písemným souhlasem chovatele a dalšími písemnými informacemi poskytovanými chovateli, se standardními pracovními postupy zadavatele, správnou klinickou praxí a s právními předpisy vztahujícími se ke klinickému hodnocení.

      (3)  Při monitorování klinického hodnocení postupují monitoři podle přílohy č. 9.

§ 34

Audit

      (1)  Audit provádějí osoby nezávislé na daném klinickém hodnocení a osobách, které se na něm podílí.

      (2)  Zadavatel zajistí, aby audity byly prováděny podle písemných, zadavatelem vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob provedení auditu, frekvenci auditů, formu a obsah zpráv o auditu.

      (3)  Plán auditů a zvolené postupy se řídí významem a účelem klinického hodnocení, počtem hodnocených zvířat, typem a složitostí hodnocení, úrovní rizik pro hodnocená zvířata a dosavadními poznatky o klinickém hodnocení.

      (4)  Pozorování a nálezy auditorů jsou dokumentovány; zadavatel uchovává potvrzení o vykonaném auditu.

§ 35

Klinické hodnocení imunobiologických přípravků

      Pro klinické hodnocení veterinárních imunobiologických přípravků přiměřeně platí ustanovení části třetí. Imunobiologické přípravky musí splňovat specifické požadavky týkající se analytických zkoušek, zkoušek bezpečnosti a účinnosti. Zkoušky musí být uvedeny tak, aby mohly být reprodukovány. U zkoušek uvedených v lékopisu může být popis nahrazen příslušným odkazem. Pokud se návrhy zkoušek kvality, bezpečnosti a účinnosti odchylují od lékopisných postupů, je třeba, aby tyto odchylky byly zadavatelem řádně zdůvodněny.

Kvalitativní a kvantitativní podrobnosti o složkách

§ 36

      Zadavatel v klinickém hodnocení ověřuje kvalitativní podrobnosti a vyjadřuje se k

a)

aktivním složkám imunobiologického přípravku,

b)

adjuvanciím,

c)

vehikulu, konzervačním prostředkům, stabilizátorům, emulgátorům, barvivům, aromatickým substancím, markerům apod., pokud jsou v imunobiologickém přípravku obsaženy.

§ 37

      Zadavatel za účelem poskytnutí kvantitativních podrobností ,,aktivních" součástí ověřuje a vyjadřuje se k

a)

počtu organismů v imunobiologickém přípravku,

b)

obsahu specifického proteinu,

c)

počtu mezinárodních jednotek (IU) nebo jednotek biologické aktivity na dávku nebo objem,

d)

mase nebo objemu adjuvancií nebo vehikul,

e)

účinnosti každého konzervačního systému,

f)

biologické aktivitě definované mezinárodní jednotkou.

Produkce a kontrola výchozích materiálů

§ 38

      Zadavatel zajistí u výchozích materiálů uvedených v lékopisu, aby soubor požadavků na materiál byl aplikován na všechny substance v imunobiologickém přípravku. U materiálu neuvedeném v lékopisu je za znění souboru požadavků odpovědný zadavatel.

§ 39

      Zadavatel zajistí, že

a)

produkce vakcín je založena na systému jednotné inokulace a na vytvoření buněčných bank,

b)

u sér je uveden původ, zdravotní a imunologický stav produkujících zvířat,

c)

je dokumentován původ a anamnéza výchozích materiálů; byl-li tento materiál získán genetickým inženýrstvím, jsou uvedeny veškeré kroky včetně průkazu genetické stability,

d)

materiály pro inokulaci, včetně buněčných bank a surového séra pro produkci antiséra, jsou zkou-šeny na identitu a cizí agens,

e)

buňky buněčných bank si zachovaly nezměněné vlastnosti,

f)

živé atenuované vakcíny jsou stabilní.

§ 40

      Zadavatel u kontrolních zkoušek během výroby zajistí

a)

shodu výrobního procesu a finálního imunobiologického přípravku,

b)

zkoušení inaktivace nebo detoxikace u inaktivovaných nebo detoxikovaných vakcín nebo bezprostředně po inaktivačním nebo detoxikačním procesu u každého výrobního cyklu.

§ 41

      Zadavatel zajistí u kontrolních zkoušek finálního imunobiologického přípravku, že

a)

jsou uvedeny jeho obecné charakteristiky, jakož i např. fyzikální a chemické,

b)

je provedena identifikace a analýza aktivních složek,

c)

je provedena identifikace a zkouška podstatných částí vehikula,

d)

zkoušky bezpečnosti jsou provedeny na jednom z nejcitlivějších cílových druhů zvířat, doporučenou cestou aplikace, která vytváří největší riziko,

e)

k průkazu nepřítomnosti kontaminace jsou provedeny zkoušky sterility a čistoty,

f)

pokud je to možné, je zkouška inaktivace prováděna u finálního balení,

g)

každá šarže lyofilizovaného imunobiologického přípravku je zkoušena na reziduální vlhkost,

h)

je prokazována shoda po sobě následujících šarží.

§ 42

      Zadavatel prověřuje zkoušku stability a dokládá

a)

uvažovanou dobu použitelnosti za navržených podmínek,

b)

u rekonstituovaných imunobiologických přípravků dobu použitelnosti po rekonstituci,

c)

provedení studií u nejméně 3 šarží.

Ověřování bezpečnosti

§ 43

      Zadavatel zajistí ze všeobecných požadavků provádění zkoušek

a)

na cílovém druhu zvířat,

b)

dávkou doporučenou pro použití a obsahující maximální titr nebo účinnost,

c)

vzorkem odebraným ze šarže připravené podle popsaného postupu.

§ 44

      Zadavatel v laboratorních zkouškách prověřuje

a)

bezpečnost aplikace jedné dávky. Dávka musí být aplikována každou doporučenou cestou, každému druhu a kategorii, pro které je určena, včetně zvířat nejnižší věkové kategorie pro aplikaci. Doba pozorování celkových a místních reakcí je nejméně 14 dní po aplikaci,

b)

bezpečnost jedné aplikace nadměrné dávky. Tato nadměrná dávka obsahující 10 dávek živé vakcíny nebo 2 dávky inaktivovaného imunobiologického přípravku musí být aplikována každou doporučenou cestou aplikace, a to nejcitlivější kategorii cílového zvířete. Doba pozorování celkových a místních reakcí je nejméně 14 dnů po aplikaci,

c)

bezpečnost opakovaného aplikování jedné dávky. Aplikace doporučenou cestou musí být provedena na nejcitlivější kategorii cílového druhu. Doba pozorování musí být nejméně 14 dnů po poslední aplikaci,

d)

průběh reprodukce po aplikaci doporučené dávky, a to u každé z doporučených cest aplikace, zejména u materiálů s potenciálním rizikovým faktorem (účinky na potomstvo, teratogenní účinky apod.),

e)

imunologické funkce tam, kde může imunobiologický přípravek nepříznivě ovlivnit imunitní odpověď,

f)

u živých vakcín

      1.  šíření vakcinačního kmene z vakcinovaných na nevakcinovaná zvířata,
      2.  návrat virulence atenuovaných vakcín po nejméně 5 sériových pasážích na cílovém druhu, a to cestou aplikace, kterou s největší pravděpodobností dochází k reverzi virulence,
      3.  rozšiřování ve vakcinovaném zvířeti -- trusu, moči, mléce, vejcích, orálních a nasálních sekretech. Predilekční místa replikace se vyšetřují u významných zoonóz,
      4.  biologické vlastnosti vakcinačního kmene -- podle potřeby,
      5.  rekombinace nebo genomové opětovné roztřídění kmenů s terénními nebo jinými kmeny,

g)

rezidua a navrhuje ochrannou lhůtu u přípravků s adjuvancií nebo s konzervačními prostředky a u živých vakcín proti významným zoonózám navrhuje ochrannou lhůtu se zřetelem pro místo vpichu,

h)

interakce -- jakékoliv známé s jinými léčivy.

§ 45

      Zadavatel prověřuje potenciální škodlivé účinky na prostředí (ekotoxicitu) a stanovuje některá preventivní opatření, která jsou nutná pro omezení těchto rizik vyplývajících ze

a)

způsobu použití,

b)

metody aplikace,

c)

možnosti vylučování imunobiologického přípravku, jeho aktivních složek nebo metabolitů,

d)

zbytku imunobiologického přípravku nebo jeho odpadů.

Ověřování účinnosti

§ 46

      Zadavatel u všeobecných požadavků zajistí, že

a)

výběr vakcinačních kmenů je založen na epizootologických údajích,

b)

pokusy v laboratorních podmínkách musí také zahrnovat kontrolní neošetřená zvířata a obecně musí být podpořeny pokusy v terénních podmínkách s neošetřenými kontrolami,

c)

účinnost je prokázána pro každou kategorii každého cílového druhu zvířete doporučeného k vakcinaci každou doporučenou cestou aplikace. Musí být přiměřeně vyhodnocen vliv mateřských protilátek,

d)

účinnost každé z podstatné části vícevalentních a kombinovaných imunobiologických přípravků je prokázána a pro aplikaci v kombinaci je prokázána slučitelnost,

e)

kdykoliv tvoří imunobiologický přípravek část vakcinačního schématu, je prokázán jeho přínos,

f)

dávka imunobiologického přípravku doporučeného k použití obsahující minimální titr nebo účinnost,

g)

vzorky použité pro pokusy účinnosti jsou odebrány ze šarží připravených podle popsaného výrobního postupu.

§ 47

      Zadavatel v laboratorních pokusech zajistí, že

a)

je proveden průkaz účinnosti za dobře kontrolovatelných podmínek na cílovém zvířeti. Tyto podmínky musí co nejvíce napodobovat přirozené podmínky pro infekci,

b)

podle možnosti je specifikován a dokumentován mechanismus imunity u cílového zvířete doporučenou cestou aplikace.

§ 48

      (1)  Zadavatel v terénním ověřování zajistí

a)

pokud není zdůvodněno jinak, že výsledky z laboratorních pokusů musí být doplněny údaji z terénního ověřování,

b)

provedení samotných terénních ověření, nemohou-li laboratorní pokusy stanovit účinnost přípravku,

c)

v odůvodněných případech, že Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv provede vlastní prověření bezpečnosti a účinnosti na zkoušených cílových zvířatech.

      (2)  Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv může navrhnout u registrovaných i neregistrovaných léčivých přípravků opakování terénního ověření bezpečnosti a účinnosti.

§ 49

      Zadavatel po ukončení klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, která obsahuje náležitosti uvedené v přílohách č. 16 a 17.


ČÁST ČTVRTÁ

ZÁVĚREČNÁ USTANOVENÍ

§ 50

Zrušovací ustanovení

      Zrušuje se vyhláška č. 230/1999 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv.

§ 51

Účinnost

      Tato vyhláška nabývá účinnosti dnem vyhlášení.





Ministr zemědělství:
Ministr zdravotnictví:



Ing. Fencl v. r.
prof. MUDr. Fišer, CSc. v. r.