139


VYHLÁŠKA
ze dne 26. června 2018
o správné klinické praxi a bližších podmínkách
klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků






      Ministerstvo zemědělství stanoví podle § 114 odst. 4 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění zákona č. 66/2017 Sb., k provedení § 60 odst. 2, 4, 5 a 9, § 61 odst. 2 písm. a) a b) bodu 6, § 61 odst. 2 písm. c) a § 61 odst. 4 písm. e) zákona o léčivech:

§ 1

Předmět úpravy

      Tato vyhláška stanoví

a)

pravidla správné veterinární klinické praxe,

b)

obsah protokolu klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků (dále jen ˙klinické hodnocení˙) a způsob jeho vedení,

c)

rozsah údajů uváděných v žádosti o povolení klinického hodnocení,

d)

pro zadavatele, zkoušejícího a pro osobu provádějící dozor nad klinickým hodnocením (dále jen ˙monitor˙) podrobné vymezení rozsahu činnosti při provádění klinického hodnocení,

e)

změny vztahující se ke kontaktním údajům zadavatele, které lze provést a neprodleně o nich informovat Veterinární ústav,

f)

rozsah údajů uváděných ve zprávě o ukončení klinického hodnocení,

g)

způsob označování veterinárních léčivých přípravků a

h)

doklady o klinickém hodnocení, které se uchovávají.

§ 2

Vymezení pojmů

      Pro účely této vyhlášky se rozumí

a)

studií klinická studie prováděná u cílového druhu zvířat za účelem vědeckého ověření nejméně jedné hypotézy týkající se navrhovaného tvrzení o účinnosti nebo bezpečnosti hodnoceného veterinárního léčivého přípravku u příslušného cílového druhu zvířete,

b)

zahájením klinického hodnocení okamžik, kdy zkoušející provede první úkon spojený se zvířetem v rámci klinického hodnocení povoleného podle § 60 odst. 3 písm. a) zákona o léčivech,

c)

přerušením klinického hodnocení přerušení probíhajícího hodnocení z důvodů, které umožňují zajistit, že klinické hodnocení může i po ukončení přerušení pokračovat v souladu s platnými podmínkami klinického hodnocení,

d)

ukončením klinického hodnocení

      1.  okamžik stanovený protokolem klinického hodnocení (dále jen ˙protokol˙),

      2.  okamžik, kdy zadavatel ukončí klinické hodnocení před jeho ukončením podle bodu 1, nebo

      3.  den nabytí právní moci rozhodnutí o ukončení klinického hodnocení vydaného Veterinárním ústavem podle § 60 odst. 8 zákona o léčivech,

e)

rezidui veterinárního léčivého přípravku v potravinách všechna rezidua ve veterinárním léčivém přípravku obsažených farmakologicky účinných látek nebo jejich metabolitů přetrvávající v mase nebo v jiných živočišných produktech zvířat, která produkují živočišné produkty určené k výživě člověka, kterým byl hodnocený veterinární léčivý přípravek podán,

f)

hodnoceným veterinárním léčivým přípravkem přípravek podaný zvířeti, jehož léčebný, preventivní, nebo diagnostický účinek či schopnost ovlivnění fyziologické funkce jsou předmětem hodnocení ve studii,

g)

kontrolním přípravkem registrovaný veterinární léčivý přípravek použitý v souladu s podmínkami jeho registrace, placebo, nebo na základě podrobného odůvodnění jiný přípravek, který je ve studii použitý ke srovnání jeho účinků s hodnoceným veterinárním léčivým přípravkem,

h)

záznamy hodnocených zvířat dokumenty určené k zaznamenávání všech informací týkajících se zvířat v klinickém hodnocení,

i)

smluvní výzkumnou organizací fyzická nebo právnická osoba ve smluvním vztahu k zadavateli, která zajišťuje plnění jedné nebo více činností nebo funkcí zadavatele vztahujících se ke klinickému hodnocení,

j)

standardními pracovními postupy písemně zpracované metody provádění jednotlivých úkonů v rámci klinického hodnocení, jejichž cílem je dosáhnout jednotného provádění těchto úkonů,

k)

zaslepením postup, při kterém chovatel, popřípadě i zkoušející nebo další osoby podílející se na klinickém hodnocení nemají přístup k informaci o přiřazení hodnoceného veterinárního léčivého přípravku jednotlivým hodnoceným zvířatům,

l)

významnou změnou protokolu změna, u níž je pravděpodobné, že ovlivní bezpečnost nebo změní vědeckou hypotézu daného klinického hodnocení.

§ 3

Obsah protokolu

      Obsah protokolu a způsob jeho vedení jsou uvedeny v příloze č. 1 k této vyhlášce.

§ 4

Rozsah údajů uváděných v žádosti o povolení klinického hodnocení

      Žádost o povolení klinického hodnocení obsahuje kromě údajů stanovených zákonem o léčivech

a)

protokol a jeho případné dodatky zpracované v souladu s požadavky uvedenými v příloze č. 1 k této vyhlášce,

b)

písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souhrnu údajů o veterinárním léčivém přípravku, nebo souboru dostupných informací o veterinárním léčivém přípravku s údaji uvedenými v příloze č. 2 k této vyhlášce,

c)

písemné informace pro chovatele, které obsahují údaje podle přílohy č. 3 k této vyhlášce,

d)

farmaceutické údaje o hodnocených veterinárních léčivých přípravcích podle přílohy č. 4 k této vyhlášce,

e)

doklad o pojištěních zadavatele a zkoušejícího, jejichž prostřednictvím je zajištěno odškodnění chovatele zvířete zařazeného do klinického hodnocení, a

f)

informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno nesouhlasné stanovisko zahraničním kontrolním úřadem.

§ 5

Činnosti zadavatele

      (1)  Činnosti zadavatele jsou

a)

zajistit vědecky podložené informace o účinnosti a bezpečnosti hodnoceného veterinárního léčivého přípravku, na základě kterých lze určit jednoznačný závěr, že neexistují žádné relevantní důvody, pro které by nebylo možné klinické hodnocení provést,

b)

zaručit kvalifikaci určeného zkoušejícího, zabezpečit jeho dostupnost po celou dobu trvání klinického hodnocení a zajistit jeho souhlas s převzetím zodpovědnosti za klinické hodnocení v souladu s požadavky této vyhlášky,

c)

jmenovat monitora s kvalifikací odpovídající předmětu klinického hodnocení,

d)

sjednat přípravu standardních pracovních postupů pro provedení klinického hodnocení,

e)

připravit po konzultaci se zkoušejícím a monitorem protokol ve shodě s požadavky této vyhlášky a podepsat ho spolu se zkoušejícím a monitorem; spolu se zkoušejícím a monitorem dále odsouhlasit a podepsat veškeré dodatky k protokolu,

f)

zajistit u klinického hodnocení probíhajícího na více místech současně, že všichni zkoušející provádějí toto hodnocení jednotně v souladu s protokolem,

g)

informovat zkoušejícího o chemických, farmaceutických, toxikologických, bezpečnostních a jiných významných informacích týkajících se klinického hodnocení, které se stanou dostupnými během klinického hodnocení, a zajistit, že o nich bude informován i Veterinární ústav,

h)

zaznamenat všechny zjištěné nežádoucí účinky,

i)

zajistit zacházení se zvířaty zařazenými do klinického hodnocení a z nich získanými živočišnými produkty v souladu s právními předpisy,

j)

připravit a uchovat záznamy o zásilkách hodnoceného a kontrolního veterinárního léčivého přípravku; v případě přerušení nebo ukončení klinického hodnocení zajistit odstranění těchto přípravků včetně medikovaných krmiv, která z nich byla vyrobena,

k)

uchovávat dokumentaci klinického hodnocení nejméně v rozsahu uvedeném v příloze č. 5 k této vyhlášce a chránit ji před poškozením nebo zničením,

l)

zajistit kvalitu a integritu údajů z klinického hodnocení prostřednictvím systematického a nezávislého posouzení činností a dokumentů vztahujících se ke klinickému hodnocení (dále jen ˙audit˙), které určí, zda byly realizovány činnosti vztahující se ke klinickému hodnocení a zda byly zaznamenány, analyzovány a přesně hlášeny údaje podle protokolu, standardních pracovních postupů zadavatele, správné veterinární klinické praxe a souvisejících právních předpisů¹),

m)

určit k provádění auditu osoby s kvalifikací odpovídající předmětu klinického hodnocení, které mají znalosti potřebné k provedení auditu klinického hodnocení a jsou na prováděném klinickém hodnocení nezávislé; doklady o jejich kvalifikaci archivovat,

n)

zajistit, aby audity byly prováděny podle písemných, zadavatelem vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob jeho provedení, frekvenci, formu a obsah zpráv o auditu, a aby pozorování a nálezy v rámci auditu byly dokumentovány; plán auditu a postupy se řídí významem a účelem klinického hodnocení, počtem hodnocených zvířat, typem a složitostí hodnocení, mírou rizik pro hodnocená zvířata a dosavadními poznatky o klinickém hodnocení,

o)

provést při zjištění závažných nedostatků neprodleně nápravná opatření, popřípadě ukončit klinické hodnocení; o těchto opatřeních neprodleně informovat Veterinární ústav, zkoušejícího a monitora,

p)

uchovávat potvrzení o vykonaných auditech jako součást dokumentace o klinickém hodnocení,

q)

uchovávat do doby vyhodnocení údajů získaných při klinickém hodnocení dostatečné množství veterinárních léčivých přípravků použitých v klinickém hodnocení,

r)

informovat zkoušejícího, monitora a Veterinární ústav o změnách podmínek klinického hodnocení, jako jsou změny účastníků studie a změny míst určených k provádění klinického hodnocení, a

s)

zpracovat zprávu o ukončení klinického hodnocení, jejíž součástí je i souhrnná zpráva, ve které uvede závěry klinického hodnocení a jejich zhodnocení.

      (2)  Na základě informací od zkoušejícího nebo monitora zadavatel přeruší nebo ukončí klinické hodnocení, pokud s ohledem na nové informace získané před zahájením klinického hodnocení nebo v jeho průběhu došlo ke změně v poměru předvídatelných rizik a obtíží proti očekávanému přínosu klinického hodnocení, nebo pokud je závažným způsobem porušen průběh klinického hodnocení. O takovém opatření zadavatel neprodleně informuje Veterinární ústav, zkoušejícího a monitora. V případě přerušení nebo ukončení klinického hodnocení před provedením všech úkonů stanovených protokolem zadavatel zajistí další léčbu a sledování zdravotního stavu hodnocených zvířat.

§ 6

Změny v kontaktních údajích zadavatele

      Za změny v kontaktních údajích zadavatele, které lze provést a neprodleně o nich informovat Veterinární ústav, se považuje změna

a)

kontaktní osoby zadavatele,

b)

telefonního nebo faxového čísla pro komunikaci se zadavatelem, nebo

c)

adresy elektronické pošty pro komunikaci se zadavatelem.

§ 7

Činnosti zkoušejícího

      Činnosti zkoušejícího jsou

a)

před zahájením klinického hodnocení předložit zadavateli aktualizovaný profesní životopis, případně dále prohlášení o střetu zájmů, prohlášení o důvěrném zacházení s informacemi a jiné osobní údaje, které jsou nutné k tomu, aby klinické hodnocení proběhlo v souladu s jeho protokolem,

b)

zajistit, že klinické hodnocení bude vedeno v souladu s protokolem a bude se řídit požadavky této vyhlášky,

c)

uchovat v dokumentaci klinického hodnocení podepsané a datované kopie protokolu včetně všech dodatků; každý dodatek protokolu připravený zadavatelem nebo zkoušejícím musí být jimi podepsán s uvedením data a musí přesně uvádět, co bylo změněno, včetně zdůvodnění,

d)

upozornit neprodleně zadavatele na odchylky od protokolu,

e)

zajistit dostatečně kvalifikované osoby pracující na klinickém hodnocení nebo pečující o zvířata a poskytovat jim materiály a informace obdržené od zadavatele,

f)

zajistit během klinického hodnocení používání odpovídajících a dobře udržovaných zařízení a přístrojů a dodržování standardních pracovních postupů,

g)

zajistit souhlas se zařazením zvířat do klinického hodnocení od každého chovatele zvířat před zařazením zvířat do klinického hodnocení, a to na základě informace týkající se účasti v klinickém hodnocení, a informovat chovatele neprodleně o případném přerušení nebo ukončení klinického hodnocení,

h)

dohlížet na ustájení, krmení a péči o zvířata v místě klinického hodnocení a informovat chovatele o zvířatech ustájených mimo jejich trvalé ustájení,

i)

dokumentovat všechny zákroky a postupy, zdravotní změny zvířat a významné změny životního prostředí zapříčiněné klinickým hodnocením nebo důsledky z něj přímo vyplývajícími,

j)

zabezpečit požadavky protokolu na používání živočišných produktů získaných od zvířat, která produkují živočišné produkty určené k výživě člověka, kterým byly podány hodnocené nebo kontrolní veterinární léčivé přípravky, a dodržovat protokolem stanovená opatření pro správné zacházení se zvířaty zařazenými do klinického hodnocení,

k)

zaznamenat všechny zjištěné nežádoucí účinky a oznámit je neprodleně Veterinárnímu ústavu a zadavateli; v oznámení uvést údaj o místě klinického hodnocení, název nebo jméno, popřípadě jména a příjmení zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci zvířete a popis reakce, název hodnoceného a kontrolního veterinárního léčivého přípravku včetně podané dávky a způsobu podání,

l)

zabezpečit, aby zaslepení bylo porušeno pouze v souladu s protokolem a se souhlasem zadavatele,

m)

v případě zaslepení zajistit rychlou identifikaci veterinárních léčivých přípravků,

n)

zajistit příjem, skladování, distribuci a jakoukoliv další manipulaci s hodnoceným a kontrolním veterinárním léčivým přípravkem a vést jejich evidenci včetně zbylých zásob,

o)

zajistit podávání hodnocených a kontrolních veterinárních léčivých přípravků zvířatům pouze v souladu s protokolem,

p)

porovnat po ukončení klinického hodnocení záznamy o příjmu, použití a nespotřebovaných množstvích hodnocených a kontrolních veterinárních léčivých přípravků a zjištěné rozdíly vysvětlit,

q)

zajistit při přerušení nebo ukončení klinického hodnocení příslušnou dokumentaci o odstranění hodnoceného a kontrolního veterinárního léčivého přípravku včetně zbytků jimi medikovaných krmiv,

r)

dokumentovat nepředvídané události, které mohou ovlivnit průběh klinického hodnocení, a přijatá opatření,

s)

uchovat kompletní záznamy o všech kontaktech se zadavatelem, zástupci Veterinárního ústavu a Ústřední veterinární správy i jiných osob vztahujících se k uspořádání, vedení a dokumentaci klinického hodnocení,

t)

bezpečně skladovat, chránit před poškozením nebo zničením veškerou dokumentaci klinického hodnocení včetně jejích kopií, a to po dobu stanovenou § 61 odst. 4 písm. e) zákona o léčivech,

u)

poskytnout zadavateli na jeho žádost podepsanou dokumentaci klinického hodnocení nebo její ověřenou kopii s tím, že jednu kopii si ponechá, a případně se zúčastnit vypracování souhrnné zprávy,

v)

umožnit monitorování a audity kontrolující kvalitu klinického hodnocení a Veterinárnímu ústavu umožnit provádění inspekcí včetně inspekce zařízení používaných zkoušejícím a veškeré dokumentace včetně poskytnutí vyžádaných kopií za účelem ověření dodržování protokolu,

w)

v případě přerušení nebo ukončení klinického hodnocení před provedením všech úkonů stanovených protokolem informovat chovatele a osoby pracující na klinickém hodnocení uvedené v protokolu,

x)

vést o klinickém hodnocení dokumentaci uvedenou v příloze č. 5 k této vyhlášce,

y)

označit každou změnu nebo opravu v dokumentaci, záznamech o hodnocených zvířatech, případně zprávách datem a podpisem, v případě potřeby i vysvětlením, přičemž původní záznam musí být zachován,

z)

zpřístupnit zadavateli, Veterinárnímu ústavu, monitorovi a osobám provádějícím audit dokumenty, záznamy a zprávy související s klinickým hodnocením,

aa)

zpracovat zprávu o průběhu klinického hodnocení, která obsahuje údaje uvedené v příloze č. 6 k této vyhlášce, a

bb)

uchovávat záznamy o analýzách a charakteristikách vzorků jednotlivých šarží veterinárních léčivých přípravků použitých v klinickém hodnocení spolu s dokumentací klinického hodnocení.

§ 8

Činnosti monitora

      Činnosti monitora jsou

a)

poskytnout stanovisko pro zadavatele ve věci stanovení zkoušejícího,

b)

poskytnout zkoušejícímu potřebné informace týkající se klinického hodnocení, a to formou osobní nebo telefonické konzultace, případně jinou formou, na které se dohodne monitor se zkoušejícím, a to vždy, když si to vyžádají okolnosti klinického hodnocení,

c)

ověřit, že zkoušející a osoby pracující na klinickém hodnocení mají dostatečný časový prostor k provedení klinického hodnocení, že místo klinického hodnocení je odpovídajícím způsobem vybaveno prostorově, zařízením, přístroji i personálně a že po dobu jeho trvání bude dostupný potřebný počet zvířat,

d)

ověřit, že osoby pracující na klinickém hodnocení jsou informovány o všech významných skutečnostech týkajících se klinického hodnocení,

e)

ověřit, že zkoušející porozuměl požadavkům klinického hodnocení a přijal odpovědnost za jeho provedení,

f)

pracovat v souladu s požadavky zadavatele,

g)

ověřit, že byl zajištěn souhlas chovatele před přijetím zvířat do klinického hodnocení,

h)

ověřit, že všechny údaje jsou přesně, správně a úplně zaznamenány a nečitelná, chybějící nebo opravená dokumentace je plně vysvětlena,

i)

ověřit, že skladování, vydávání a evidence zásob hodnoceného a kontrolního veterinárního léčivého přípravku jsou bezpečné a vhodné a nepoužitý hodnocený a kontrolní veterinární léčivý přípravek je vrácen zadavateli nebo odstraněn,

j)

prověřit zdrojové údaje a jinou dokumentaci klinického hodnocení nezbytnou pro dodržení protokolu a prověřit, zda informace uchovávané zkoušejícím jsou úplné a přesné,

k)

připravit a udržovat úplné záznamy všech kontaktů se zkoušejícím, zadavatelem a zástupci všech dalších zúčastněných organizací; záznamy obsahují souhrn projednávaného předmětu s popisem dostatečně podrobným, aby na jeho základě mohly být provedeny úkony zkoušejícím a zadavatelem, a

l)

potvrdit dodržování požadavků této vyhlášky zkoušejícím prostřednictvím podepsaných a datovaných zpráv o kontaktech a doložených činnostech během provádění klinického hodnocení; na konci klinického hodnocení je předložit zadavateli.

§ 9

Hodnocené veterinární léčivé přípravky

      Veterinární léčivé přípravky použité v klinickém hodnocení musí v rámci správné veterinární klinické praxe

a)

mít stanovenou vhodnou dobu použitelnosti, teplotu a případně další podmínky jejich uchovávání,

b)

být stabilní po celou dobu jejich používání,

c)

být v obalu, který je chrání před kontaminací a znehodnocením během jejich přepravy a uchovávání, a

d)

být vyráběny výrobci s platným povolením k výrobě veterinárních léčivých přípravků a podle zásad správné výrobní praxe.

§ 10

Způsob označování veterinárních léčivých přípravků použitých v klinickém hodnocení

      Veterinární léčivé přípravky použité v klinickém hodnocení se označují v souladu s protokolem a dále vždy slovy ˙Pouze pro použití v klinickém hodnocení˙ a ˙Pouze pro zvířata˙.

§ 11

Zpráva o ukončení klinického hodnocení

      Zpráva o ukončení klinického hodnocení předkládaná zadavatelem Veterinárnímu ústavu obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7 k této vyhlášce.

§ 12

Účinnost

      Tato vyhláška nabývá účinnosti uplynutím 6 měsíců ode dne zveřejnění oznámení Komise v Úředním věstníku Evropské unie podle čl. 82 odst. 3 nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 536/2014 ze dne 16. dubna 2014 o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků a o zrušení směrnice 2001/20/ES.




Ministr:


Ing. Milek v. r.

Příloha č. 1 k vyhlášce č. 139/2018 Sb.

Příloha č. 2 k vyhlášce č. 139/2018 Sb.

Příloha č. 3 k vyhlášce č. 139/2018 Sb.

Příloha č. 4 k vyhlášce č. 139/2018 Sb.

Příloha č. 5 k vyhlášce č. 139/2018 Sb.

Příloha č. 6 k vyhlášce č. 139/2018 Sb.

Příloha č. 7 k vyhlášce č. 139/2018 Sb.

––––––––––––––––––––

¹)

Například zákon č. 166/1999 Sb., o veterinární péči a o změně některých souvisejících zákonů (veterinární zákon), ve znění pozdějších předpisů.